Preocupação e esquecimento andam juntos na doença de Alzheimer

BOISE, Idaho, EUA, 12 de novembro de 2026. Pergunte à família de alguém com doença de Alzheimer qual é a parte mais difícil, e a resposta nem sempre é o esquecimento. Às vezes é o andar de um lado para o outro. A mesma pergunta feita quatro vezes antes do almoço, não porque a resposta se perdeu, mas porque a preocupação por baixo dela nunca assenta. Os clínicos sabem há muito tempo que a ansiedade acompanha a demência. Cerca de 40% a 50% das pessoas com doença de Alzheimer convivem com ela. O que estava menos claro é se a preocupação e o apagamento são estranhos que dividem uma casa, ou parentes.

Um estudo na Genomic Psychiatry, liderado por Troy T. Rohn, da Boise State University e da Cognigenics, leva essa pergunta a um dos maiores conjuntos de dados abertos da área. A resposta que ele traz não é um veredito. É um padrão, e bastante nítido.

Contando a preocupação

A equipe recorreu à Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, conhecida como ADNI, uma coorte de longa duração que reúne testes cognitivos, imagens do cérebro e dados genéticos. A cognição foi medida pelo Mini-Mental State Examination (MMSE), o conhecido teste de rastreio à beira do leito, cuja pontuação máxima é 30. A ansiedade veio do Neuropsychiatric Inventory, colhido numa entrevista estruturada com o cuidador: no último mês, com que frequência o seu familiar pareceu nervoso, preocupado, assustado?

Esse detalhe importa. A ansiedade deste estudo é aquela que alguém sentado à mesa da cozinha consegue ver.

Os participantes que nunca mostraram ansiedade (843 pessoas) tiveram pontuação média de cerca de 27. Aqueles cuja ansiedade aparecia só às vezes, cerca de uma vez por semana (41 pessoas), não se distinguiram estatisticamente deles (p > 0,5). Então o chão se inclina. Pessoas com ansiedade várias vezes por semana (22 pessoas) e aquelas com ansiedade diária ou contínua (25 pessoas) tiveram pontuações significativamente mais baixas (p < 0,001 e p < 0,000001, respectivamente). Os autores leem isso como sinal de que a ansiedade persistente, e não a passageira, é a que acompanha o declínio cognitivo.

Um olhar mais amplo sobre comportamento e cérebro

A ansiedade é um fio num tecido maior de mudanças de comportamento na demência: agitação, apatia, insônia, delírios. Quando os pesquisadores examinaram o Neuropsychiatric Inventory completo na visita de 12 meses, pontuações totais mais altas voltaram a andar junto com cognição mais baixa (r = −0,32, p < 0,0001, 1.010 participantes). A relação se manteve após ajuste para sexo, escolaridade, grupo diagnóstico e status de APOE ε4, o fator de risco genético mais conhecido para a doença de Alzheimer (β = −0,89, p < 0,001, 828 participantes).

A equipe também conferiu o suspeito de sempre. O amiloide, a proteína que se acumula em placas, foi medido em exames de PET com métricas padronizadas da ADNI. Maior carga neuropsiquiátrica se associou a mais amiloide cortical (β = 0,0141, p = 3,55 × 10⁻⁶), mas a associação foi modesta, e os autores escrevem que o amiloide não explicou a ligação entre ansiedade e declínio cognitivo. Outra coisa parecia estar em ação. Então eles foram procurar no sistema da serotonina.

Um receptor, dois cômodos

O receptor de serotonina 2A, ou 5-HT2A, está presente em neurônios de todo o cérebro e ajuda a regular o humor, a ansiedade e a percepção, além de circuitos de aprendizagem e memória. Imagine um prédio antigo em que um único interruptor, no patamar da escada, controla a luz de dois cômodos. Se você quer diminuir as duas, não precisa de dois eletricistas. Essa é, em essência, a hipótese que os autores levam aos dados: a de que um único receptor pode estar a montante tanto da preocupação quanto da névoa.

Em estudos anteriores com roedores citados pelos autores, suprimir esse receptor, seja por edição baseada em CRISPR (Cog-101), seja por silenciamento mediado por shRNA (Cog-201), reduziu comportamentos ligados à ansiedade e melhorou a memória. O novo artigo pergunta se os dados humanos apontam na mesma direção.

As análises genéticas oferecem indícios, e não prova. Entre portadores do genótipo CT de rs6313, uma variante comum do gene HTR2A, que codifica o receptor, ansiedade e cognição mostraram uma correlação inversa fraca, mas significativa (r = −0,21, p < 0,001, 311 participantes). Num subgrupo genotípico de rs25531, uma variante na região do transportador de serotonina, a inclinação foi mais acentuada (r = −0,56), embora esse subgrupo tivesse apenas nove observações.

“A ansiedade na doença de Alzheimer não é ruído de fundo”, disse Troy T. Rohn, autor correspondente, do Department of Biological Sciences da Boise State University. “Nos dados da ADNI, as pessoas cuja ansiedade era frequente ou constante tiveram pontuações de cognição claramente mais baixas do que as pessoas sem ansiedade. Foi essa observação que nos levou a propor testar o Cog-201 em pacientes com ansiedade clinicamente significativa, para que cognição e ansiedade sejam tratadas juntas, e não uma de cada vez.”

O que os dados ainda não podem dizer

Os autores são francos quanto aos limites. São associações, e não demonstrações de causa; o estudo não mostra que a ansiedade prejudica a cognição, nem o contrário. Os achados de genótipo são apresentados como exploratórios, com subgrupos pequenos e poucas pontuações altas de ansiedade. Análises de haplótipos abrangendo o locus HTR2A não encontraram interações significativas, o que, segundo os autores, pesa contra um efeito forte em todo o locus e pede replicação em coortes independentes. No recurso GTEx v10, as variantes de HTR2A estudadas mostraram efeitos regulatórios em vários tecidos periféricos, mas não no tecido cerebral. E o Mini-Mental State Examination é um instrumento amplo; os autores sugerem, para trabalhos futuros, medidas da ADNI mais sensíveis de memória e função executiva. Nenhum paciente deste estudo recebeu o Cog-201. O trabalho constrói a justificativa para um ensaio clínico; não é um.

Os leitores também devem saber quem fez o trabalho. A maioria dos autores tem vínculo com a Cognigenics, a empresa que desenvolve o Cog-201, e vários são cofundadores, diretores ou acionistas, como detalhado no artigo. O estudo não recebeu financiamento externo.

Tratar a pessoa por inteiro

Há um velho hábito na medicina de tratar a memória e entregar o humor a outra pessoa. Este artigo argumenta, a partir de um grande conjunto de dados públicos, que as duas coisas podem ser mais difíceis de separar do que nossos consultórios supõem. Se a ansiedade frequente anda junto com uma cognição pior, então perguntar a um cuidador com que frequência o pai ou a mãe parece assustado pode dizer tanto quanto perguntar em que ano estamos.

Se um único receptor pode acalmar as duas coisas continua sendo, por ora, uma pergunta para o ensaio que os autores esperam que venha a seguir. O padrão nos dados já está à vista. A preocupação, quando fica, raramente fica sozinha.

O artigo de pesquisa revisado por pares publicado na Genomic Psychiatry, intitulado “Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease”, está disponível gratuitamente em Acesso Aberto desde 8 de setembro de 2026 na Genomic Psychiatry, no seguinte link: https://doi.org/10.61373/gp026r.0051.

A referência completa para fins de citação é: Rohn TT, Radin D, Bhadra S, Brandmeyer T, Seidler PG, Linder BJ et al. Serotonin 5-HT2A receptor knockdown as a holistic therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026r.0051. Epub 2026 Sep 8.

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