科学家根据一项涉及三名无亲缘关系患者的新的研究发现了一种先天性免疫缺陷,这种缺陷构成了结核病 (TB) 易感性的基础。该研究发现,淋巴细胞受体 LY9 的遗传性缺陷会削弱这些患者的由 T 细胞驱动的对抗结核分枝杆菌 (M.tb) 的免疫力。这些发现或能为将来针对结核病患者或免疫功能低下者的临床研究提供参考。干扰素-γ (IFN-γ) 生成受到干扰可能是导致结核病等分枝杆菌疾病基因易感性的原因。尽管先前的研究表明,T辅助细胞的一个亚群——即T辅助1* (TH1*) 细胞可帮助抗分枝杆菌反应,但目前尚不清楚哪些机制介导了抗 M.tb 的 IFN-γ免疫。为一探究竟,Masato Ogishi和同事对1733例原因不明的结核病患者进行了研究。他们发现,3例无亲缘关系的患者携带有 LY9 基因的纯合突变,后者会导致该基因无法在免疫细胞上表达。研究人员还发现,该患者的一位近亲也携带相同的突变,表明这是一种可遗传的基因变异。单细胞RNA测序和体外实验表明,LY9缺乏会削弱患者免疫细胞对 M.tb 的IFN-γ 反应。Ogishi 等人确定,LY9 能够触发转录变化,从而促使幼稚CD4+ T细胞分化为可生成 IFN-γ 的TH1*记忆细胞。此外,LY9 可充当T细胞上的一个共刺激受体,并可增强TH1*细胞的活化。作者写道:“这项研究提供了令人信服的证据:由TH1*细胞产生的IFN-γ是人类CD4+ T细胞依赖性抗结核分枝杆菌免疫的一个非冗余机制。”