Tres nuevos artículos científicos ponen de relieve el potencial de las estrategias de edición genética para tratar enfermedades raras y hereditarias que provocan convulsiones graves o alteran el metabolismo hepático. Los hallazgos en ratones suponen un avance importante hacia la aplicación clínica de terapias de edición genética para estos trastornos, que suelen ser incurables y para los que existen pocas intervenciones aprobadas. Las terapias de edición genética, como la edición de bases y la edición de primos, se han revelado como tratamientos prometedores para las enfermedades genéticas raras. Por ejemplo, los investigadores han estado desarrollando técnicas de edición genética para el síndrome de Dravet y la epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS+), que provocan diferentes tipos de convulsiones en los pacientes. Ambos trastornos están relacionados con mutaciones en un gen denominado SCN1A, que codifica un canal de sodio en las neuronas. Además, la terapia de sustitución génica, que se lleva a cabo en ausencia de control génico endógeno, conlleva el riesgo de efectos adversos derivados de la sobreexpresión de SCN1A. Esto sugiere que, en cambio, corregir la mutación responsable mediante la edición genética podría restablecer la función del canal y curar a los pacientes.
En el primer artículo, Andrew Nelson y sus colegas utilizaron la edición de la base adenina para corregir una mutación en SCN1A que causa el síndrome de Dravet. Emplearon vectores de virus adenoasociados (AAV) para administrar un editor de la base adenina y observaron altas tasas de edición en células humanas y de ratón modificadas genéticamente. Cuando se probó en ratones recién nacidos portadores de la mutación, el editor de bases corrigió el ADN y el ARNm en un 59 % y un 97 %, respectivamente. El tratamiento también redujo la gravedad de las convulsiones y triplicó con creces las tasas de supervivencia en los ratones tras 45 días. En el segundo artículo, Lucas Kissling y sus colaboradores aplicaron un enfoque diferente, la edición «prime», contra una mutación del gen SCN1A que causa el síndrome GEFS+, similar al síndrome de Dravet pero con síntomas menos graves. Utilizaron vectores AAV para introducir el editor «prime» en el cerebro de ratones recién nacidos. El editor alcanzó tasas medias de edición del 35 % en el ADN cortical y del 81 % en el ARN, mejoró las tasas de supervivencia y redujo la frecuencia de las convulsiones febriles inducidas del 78 % al 13 %. En el tercer estudio, András Tálas y su equipo probaron dos métodos de administración para la edición Prime sistémica con el fin de tratar la citrulinemia tipo I, un trastorno metabólico raro que afecta al ciclo de la urea en el hígado y está causado por mutaciones en el gen ASS1. Los investigadores utilizaron AAV o ARN acoplado a nanopartículas lipídicas (LNP) para administrar un editor Prime a las células hepáticas de ratones recién nacidos o jóvenes con esta afección. Ambos enfoques corrigieron el ciclo de la urea y restablecieron el funcionamiento normal en los recién nacidos. Aunque la administración de una sola dosis de AAV logró tasas de corrección más elevadas en los ratones jóvenes, el método de administración mediante ARN-LNP permitió la readministración, lo que permitió corregir las anomalías a pesar de que los hepatocitos jóvenes se encontraban en un estado más inactivo. Según los autores, este resultado podría tener implicaciones traslacionales más amplias para los trastornos genéticos que afectan a los hepatocitos.
