En un nuevo ensayo clínico de «ventana de oportunidad» en el que participaron 21 pacientes con glioblastoma, los investigadores han caracterizado los efectos terapéuticos de un fármaco experimental denominado navtemadlin. Los resultados muestran que el compuesto no prolonga la supervivencia, pero sugieren que podría combinarse con otros fármacos para potenciar sus efectos antitumorales. El glioblastoma es un tipo de tumor cerebral muy peligroso que casi siempre reaparece tras el tratamiento y las tasas de supervivencia siguen siendo muy bajas. Más de la mitad de los tumores de glioblastoma expresan un gen denominado TP53, que codifica una proteína llamada p53 que suprime el crecimiento tumoral. Los glioblastomas que expresan TP53 pueden ser vulnerables a compuestos que inhiben la proteína MDM2, que normalmente bloquea los efectos supresores de tumores de p53. Esto ha impulsado a los científicos a desarrollar compuestos y moléculas pequeñas capaces de inhibir MDM2 y reactivar así la señalización de p53, entre ellos un fármaco llamado navtemadlin. En este ensayo clínico quirúrgico, Veronica Rendo y sus colegas administraron navtemadlin a 21 pacientes con glioblastoma recurrente con expresión de TP53. Administraron dosis bajas y altas del fármaco a los pacientes durante dos días antes de la extirpación quirúrgica de los tumores y continuaron el tratamiento después de la cirugía durante todo el tiempo que los pacientes pudieron tolerarlo. Aunque la navtemadlina no prolongó la supervivencia global ni la supervivencia sin progresión, sí activó p53 e influyó en la expresión génica de los tumores. Sorprendentemente, otros experimentos demostraron que la resistencia en los tumores de los pacientes no implicaba mutaciones en TP53. Sin embargo, estudios adicionales con modelos de neuroesferas derivadas de pacientes identificaron otros posibles mecanismos de resistencia a la navtemadlina y demostraron que el fármaco solo inducía la muerte parcial de las células tumorales cuando se administraba solo. Pese a todo, era mucho más eficaz cuando se combinaba con la quimioterapia temozolomida. «Así pues, el enfoque combinado tiene el potencial de ampliar la población de pacientes elegibles para la terapia con inhibidores de MDM2», concluyen Rendo y sus colaboradores.