新たな研究により、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するよう遺伝子組換えを施した星状膠細胞は、アルツハイマー病の顕著な病理学的特徴であるアミロイドβの蓄積をマウス脳内で除去できる有望な免疫療法システムとなることが示されている。アルツハイマー病（AD）は世界的に高齢集団における認知症の主要な原因であるが、明確な病理学的カスケードが生じ、脳内のアミロイドβ（Aβ）プラークの蓄積がタウたんぱく質の有害な変化をもたらし、これが最終的に広範な神経変性を引き起こす可能性がある。このようなアミロイドカスケード仮説には現在も議論があるが、抗Aβ抗体治療薬がAD進行を遅延させる上で中等度の有効性を示したことで最近承認を受けている。しかし、これらの治療薬は大用量を必要とし、致死的な副作用が発現する可能性がある。こうした問題に対処するため、研究者らは遺伝子改変キメラ抗原受容体（CAR）を利用して、脳細胞のプログラミングによりAβの認識および除去をはるかに効率的かつ精確に行うことを試みている。CAR免疫療法はがん治療に応用されて早期in vitro実験研究で有望性が示されているが、AD治療で用いるにはCAR細胞の脳内への安全な送達を含めた大きな障害が残っている。その結果、ADを軽減する上での同療法のin vivoの有効性は、いまだ実証されていない。今回Yun Chenらは、組換えCAR発現星状膠細胞（CAR-A）が、上記の課題の克服に利用できるか否かを検討した。Chenらによれば、実験室においてこれらの組換え星状膠細胞ではAβ除去能が高まり、マウス脳内に非侵襲的に送達したところ、in vivoでAβ蓄積が大幅に減少した。さらにChenらは、ADマウスモデルに対する早期単回療法によりAβ病変の発現が予防されたことを見出した。これらの結果は、CAR-Aの利用がAβ蓄積の除去において、またADにおける疾患進行の軽減において、強力かつ持続可能となり得る戦略である可能性を示す概念実証を確立している。「Chenらの研究は、ADにおけるさらなる革新的なCAR戦略の開発を進めるための基礎を確立する助けとなる」と、Jake BolesとDavid Gateは関連するPerspectiveで述べている。「CAR技術が成熟するにつれて、また毒性を有するタンパク質を選択的に中和する能力が改善されるにつれて、これらのアプローチはADやその他の神経変性疾患に対する大きな有望性を有している」。

CAR T細胞は特定の血液癌に対して有効であるが、固形腫瘍に対しては有効ではない。今回の新しいタイプの高感度CAR-T細胞は、固形腫瘍免疫療法における最大の障壁の1つである、固形腫瘍には広く共有されている単一の表面標的がないという問題を克服することを目指している。微量のタンパク質CD70でも検出できる超高感度受容体を作製することにより、前臨床モデルにおいて腎臓、卵巣、膵臓の腫瘍を根絶することができたことが報告された。この知見は、広範囲の固形腫瘍を治療できる可能性のある戦略を示している。キメラ抗原受容体（CAR）は、免疫細胞の機能を増強して特定の疾患標的を認識し攻撃するように設計された分子「ホーミングデバイス」である。CD19を標的とするCAR-T細胞は、特定の血液癌の治療を一変させ、他の治療に抵抗性を示した患者に持続的な寛解をもたらすことに成功している。しかし、多くの血液癌とは異なり、固形腫瘍には、がん細胞上には一貫して存在するが健康な組織にはほぼ存在しない広く共有され単一の表面標的がない。これまでの研究で、いくつかの固形腫瘍で異常に過剰産生されているCD70が、将来のCAR T免疫療法の有望な標的となり得ることが示唆されている。しかし、これらの腫瘍内でのCD70の発現は不均一であり、一部の癌細胞には大量にあるが、ほとんどないまたはない細胞もある。 Sophie Haninaらは、これらの腫瘍におけるCAR T療法の限界をよりよく理解するため、腎癌患者にみられるCD70のパッチワーク発現を再現する患者由来の異種移植片実験モデルを開発した。Haninaらは、すべての腫瘍細胞で幅広い範囲のCD70の発現が認められることを明らかにした。CD70陰性とされている腫瘍細胞であっても非常に低いレベルのCD70を発現していた。しかし、従来のCAR-T細胞で検出して破壊できるほど高いレベルではなかった。この知見に基づいて、Haninaらは、HLA非依存性T細胞（HIT）受容体と呼ばれる、はるかに感度が高く選択性の高いキメラ抗原受容体を作製し、マウスおよび細胞モデルにおいて、非常に低いCD70発現を示す腫瘍細胞を検出して除去できることを示した。この知見によると、これらのCD70-HIT細胞は、腎癌、卵巣癌、膵癌の各モデルにおいて、CD70発現レベルがさまざまな腫瘍を完全かつ永続的に根絶した。「20種類以上の固形腫瘍が不均一にCD70を発現している」とHaninaらは述べている。「われわれの知見は、CD70を汎癌標的と位置付け、腫瘍抗原が明らかに不均一であっても感度の高い免疫療法的アプローチが行える、さらなるステルス標的を明らかにするためのモデルとなる。」

ネアンデルタール人と古代現生人類が交配した際、そのペアは大半がネアンデルタール人男性と現生人類女性であった。この研究結果は、大多数の現生人類の内に存在するネアンデルタールの祖先が不均等に分布している理由の説明に役立つ。解剖学的に現生人類は内にネアンデルタール人の祖先をわずかに保持しているが、それは均等に共有されているわけではない。ネアンデルタール人と現生人類のゲノムを比較すると、「ネアンデルタール人遺伝子の砂漠」として知られる著しい欠落領域があることがわかる。これらは現生人類の中の大きなDNA領域を占め、そこではネアンデルタール人の遺伝的関与は並外れて少ない。そのような砂漠は複数の染色体にわたって見られ、特に顕著なのはX染色体上である。Alexander Plattらによると、このパターンは次の2つの方法のいずれかで説明できるという。X染色体上のネアンデルタール人の遺伝子変異は現生人類においては不利で、自然淘汰によって徐々に排除された。若しくは、初期の交配は主にネアンデルタール人男性と現生人類女性の間で起こっていた可能性があり、結果としてネアンデルタール人のX染色体DNAはヒトの遺伝子プールにほとんど入らなかった。 Plattらはこれらの説の競合を解決すべく、現生人類とネアンデルタール人の交配初期にネアンデルタール人集団に入った初期現生人類のDNAがどうなったかを調べた。これらのネアンデルタール人のゲノムとネアンデルタール人祖先を持たない特定のサハラ以南のアフリカ人集団の遺伝子データと併せて検討することで、Plattらは古代の遺伝子流入のパターンの追跡に成功した。彼らの解析により、ネアンデルタール人のX染色体内における現生人類の祖先が62%相対的に過剰であることが判明し、交配は主にネアンデルタール人男性と現生人類女性の間で行われたことが示唆された。さらなるモデリングで、集団の移動だけで説明するより、配偶者選択の方がこの性バイアスを最も簡潔に説明できることが示された。ただPlattらは、人口統計的な性バイアスが重要な役割を果たしている可能性は除外できないとしている。さらに、移動の違いと配偶者選択の両者が同時に働いていたとも考えられる。そして後に続いた負の選択により、機能的なX連鎖領域におけるネアンデルタール遺伝子変異はさらに減少したと考えられる。